，随后又平定了多干纳尔七站拖地数千余里
其实早在1368年，元朝势力已经退回蒙古，并且继续使用大元的国号，史称北元而驻军和林的北元军队又屡次骚扰边境
于是，35岁的沐英在攻打西方之后，再次奉命领兵翻越贺兰山，穿过沙漠，以短短七天到达和林附近，然后分兵四路连夜围击，一举打败了北元军队
与此同时，镇守云南的梁王仍然效忠元朝，朱元璋曾多次派出使者与其谈判，结果均被杀害于是，朱元璋决定动用武力统一云南
这也是沐英一生中最重要的功绩之后，沐英率领主力部队与10万敌军隔江相望
他为了避免损失，并未直接渡江，而是派出几十人从下游偷渡至对岸，然后在民间虚张声势，制造声势敌军以为侧背受敌，陷入混乱
沐英于是趁机渡江，大败敌军，俘虏其大将，斩杀敌兵的尸体延绵数十里就连昆明也不攻自破，盘踞在云南的北元残余全被消灭
随后，大理段氏居住在龙尾关，沐英身先士卒，策马渡河，最终斩关而入，攻占大理，与蓝玉取得了平定云南西部的胜利沐英从此奉命镇守云南
期间，曾接受朝廷册封的思伦发突然叛变，并且号称30万大军侵犯定边
沐英挑选3万骑兵奔赴救援根据《明史》记载，思伦发在当时使用了上百头大象攻击沐英于是改进了火器的射击方式，将火枪手和弓箭手混编分为三队前后排列
第一队射击之后退至后排专心装填，其余两队再行射击，如此循环就可以解决装弹速度太慢的问题
沐英的军队最终斩首敌军4万余人，俘获大象37头，其余全被射死，敌军将帅也因身受百余处创伤而死在大象的背上
沐英不仅屡次平叛，而且广屯田粮，兴修水利，重视教育，使农业和商业方面都得到了很好的发展，因此深得云南百姓的爱戴
他在44岁时回京朝见，结果当地的官吏和百姓生怕他被调离云南沐英得到朱元璋的赏赐，返回之后，百姓居然前往数百里相迎
史书记载，沐英也在这次返回之后彻底平定了思伦发叛乱
马皇后病逝之后，沐英把他视为生母，于是因过度悲伤而昏厥，甚至病得茶饭不思
可是仅仅过去10年，与他情同手足的太子朱标又是病逝沐英获悉之后更加伤心，最终在同年6月中风而死，享年48岁
沐英去世的消息传出后，史书记载当时的云南地区无论是军队、官府还是老幼百姓，无不奔走相告，泣不成声沐英的灵柩回葬京师之时，更是送葬者数万人
朱元璋也是非常的悲伤，史书记载为“哭之痛失潮青之文献记”
然后下诏破格追封沐英为黔宁王，允许其配享太庙，并且应允云南百姓在昆明城中为其立祠祭祀
沐王府子孙从此世代镇守云南